天皇也因此将此地名为“火国”。

熊本县由于气候温暖、水源充足、丘陵宽广，早在2万8千年前就有人类开始居住。熊本县内曾多处发现了旧石器与绳文时代的遗迹。从弥生时代起，熊本人就开始了水稻种植。在熊本县内各地还发现了青铜器与铁器，熊本县的天水町出土了日本最古老的铁斧。由此可见，弥生文化曾经繁盛一时。

在古坟时代的公元4世纪中，宇土半岛深处就有人建造前呈方形后呈圆形的坟墓，之后传及全县各地，被称为“火之君”的豪族享权一时。

从熊本县菊水町的江田船山古坟中的出土文物即可看出，在公元6、7世纪（古坟时代末期），已有某些豪族开始对外进行交流。一些被称为“装饰古坟”的墓壁上有绘画及文字，而另一些古坟则在墓前竖立石人与石制品，风格独特的古坟相当风靡。

公元527年，筑紫国（福冈县）的统治者磐井发起的叛乱，被日本中央政府镇压。之后中央政府就在日本全国各地指定了政府的直辖土地，并将土地命名为“屯仓”，同时将屯仓制度列入日本全国政治体制之中。

公元7世纪末至9世纪初（律令时代），富饶的熊本县在九州岛当中成为唯一的大国。在8世纪编纂的短歌集“万叶集”中，有歌颂熊本风土人情的诗篇。

8世纪末至12世纪末，进入平安时代之后，肥后国（熊本县）被划分为14个郡及下属99个乡。在庄园最盛行的时期，肥后建起了“阿苏”、“鹿子木、”、“山鹿”等10个大庄园，武士团便由此而生并日趋活跃。

公元12世纪末，到了镰仓时代，日本中央政府任命武士们担任地方首长及庄园主，由此，“阿苏氏族”、“菊池氏族”及“小代氏族”在各地壮大了其权势。

与此同时，镰仓诸侯的亲信“相良氏族”又统治了球磨地区，并将佛教文化在球磨地区进行了普及。

到了南北朝时期，九州受中央权利斗争的影响分成了对立的两大派系。由于菊池氏族的势力逐渐强大，使得阿苏、名和、相良等氏族也不得不努力壮大队伍。

但到了室町末期，在菊池氏族的势力衰退后，丰后（大分县）的“大友”、肥前（佐贺县）的“龙造寺”及萨摩（鹿儿岛）的“岛津”三大氏族蜂拥而起，致使肥后国成了三大氏族争夺的中心。这个烽火争夺被岛津势力所压倒。之后，岛津氏族的势力在丰臣秀吉平定九州后，顺归于丰臣秀吉。

1587年，丰臣秀吉平定了九州政局之后，任命佐佐成政为肥后国国王。